Der von BioNTech entwickelte Impfstoff von Pfizer steht an der Spitze der weltweiten Immunisierung gegen das Coronavirus und hat nach der zweiten Impfdosis eine Wirksamkeit von über 90 % gegen Covid-19.
Nachdem zwei mRNA-COVID-19-Impfstoffe als Mittel zur Bekämpfung der Pandemie akzeptiert wurden, suchen ihre Entwickler nun nach Möglichkeiten, die Technologie auf andere Krankheiten anzuwenden. Dazu gehört auch der COVID-Impfstoff-Partner von Pfizer, BioNTech, der jetzt neue Daten zu einer der mRNA-Therapien hat, die er für Krebs entwickelt.
Ein Team unter der Leitung von BioNTech hat einen Cocktail aus mRNAs entwickelt, der die Zellen anweist, vier krebsbekämpfende Moleküle zu produzieren. Die Behandlung unterdrückte Tumore in Mausmodellen von Dickdarmkrebs und Melanomen, und sie funktionierte sogar noch besser, wenn sie mit einer Checkpoint-Hemmung kombiniert wurde, berichten sie in der Zeitschrift Science Translational Medicine.
Eine Krebsbehandlung, die Boten-RNA (mRNA) zur Bekämpfung von Krebszellen einsetzt, wird am Menschen getestet, nachdem eine neue Studie ergeben hat, dass die Therapie Tumore bei Mäusen vollständig schrumpfen lassen kann.
BioNTech, das deutsche Unternehmen, das den bahnbrechenden mRNA-Impfstoff von Pfizer entwickelt hat, beginnt mit der Erprobung der Behandlung, um zu untersuchen, ob sie bei der Bekämpfung von Krebszellen beim Menschen wirksam sein kann, indem sie tumorbekämpfende Proteine produziert.
Die mRNAs in der experimentellen Behandlung kodieren für die Zytokine Interleukin-12 (IL-12), Interferon-alpha, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor und IL-15 Sushi. Diese Zytokine sind dafür bekannt, dass sie das Immunsystem bei der Krebsbekämpfung unterstützen. Ihre kurze Halbwertszeit macht es jedoch schwierig, sie den Patienten als Behandlung zu verabreichen, da sie toxisch sein können.
Präklinische Studien haben gezeigt, dass die direkte Verabreichung von Zytokinen an Tumoren mit Hilfe der Gentherapie ein gangbarer Weg sein könnte, der aber auch unerwünschte Nebenwirkungen auslösen kann, erklären die Wissenschaftler in ihrer Studie.
„Im Gegensatz dazu ist mRNA ein ideales Therapeutikum, um eine transiente und lokale Translation von Zytokinen zu gewährleisten, die mit oder ohne spezielle Formulierung verabreicht und weiter auf Translation und Aktivität an angeborenen Immunrezeptoren abgestimmt werden können“, schreiben sie in der Studie.
Die Forscher injizierten die mRNA-Mischung in Dickdarm- und Melanomtumore von 20 Mäusen. Die Behandlung stoppte das Tumorwachstum und führte bei 17 der Tiere zu einer vollständigen Rückbildung des Krebses, berichteten sie.
Anschließend kombinierten sie den mRNA-Cocktail mit Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1-Checkpoint-Inhibitoren. Das verstärkte die Anti-Tumor-Wirkung und die Rückbildung des Tumors.
mRNA sind Moleküle, die die Zellen im Körper anweisen, Proteine herzustellen. In der Studie, die in der medizinischen Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht wurde, entwickelten die Forscher eine Mischung aus mRNA, die Zytokine herstellt – ein Protein, das von Immunzellen zur Bekämpfung von Krebszellen produziert wird.
Ähnlich wie der Coronavirus-Impfstoff von Pfizer bringt die neue Therapie dem Körper bei, das gewünschte Protein zu produzieren. In diesem Fall handelt es sich um Anti-Tumor-Proteine, die dem Körper helfen, Krebszellen zu bekämpfen.
Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass die Injektion der mRNA-Mischung in Mäuse mit zwei verschiedenen Krebsarten (Haut- und Lungenkrebs) eine Immunreaktion auslöste, die Zytokine in einer Menge produzierte, die die Tumore bei 17 von 20 Mäusen in weniger als 40 Tagen verringerte.
Darüber hinaus zeigte sich bei einigen Tieren, dass die Therapie von dem anvisierten Hautkrebs auf Lungenkrebszellen überging, wo fortgeschrittene Antitumorreaktionen registriert wurden, was zu einer weiteren Verbesserung des Überlebens und der Tumorverkleinerung führte.
Die Wissenschaftler erklärten in ihrer Studie auch, dass die Therapie zwar ein praktikabler Ansatz sein könnte, aber auch unerwünschte Nebenwirkungen haben kann.
Als Ergebnis der erfolgreichen Studie wird die Behandlung derzeit klinisch getestet. Seit 2019 läuft eine Phase-eins/zwei-Studie mit 231 Teilnehmern. Vorläufige Ergebnisse, die im November 2020 veröffentlicht wurden, zeigten keine unerwünschten Nebenwirkungen der Studienbehandlung, die derzeit unter dem Namen SAR441000 bekannt ist.
Zu den Co-Autoren von BioNTech gehörten auch Forscher von Sanofi, das mit dem mRNA-Pionier eine Partnerschaft zur Entwicklung der Therapie eingegangen ist. Die beiden Unternehmen haben eine Phase-1-Korbstudie des Medikaments mit dem Namen SAR441000 bei Patienten mit soliden Tumoren gestartet. Sie testen es sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Libtayo, einem PD-1-Inhibitor, der im vergangenen Jahr von Sanofi und Regeneron auf den Markt gebracht wurde.
SAR441000 reiht sich ein in eine lange Liste von mRNA-basierten Onkologieprojekten bei BioNTech. Das Unternehmen führt auch Phase-2-Studien mit BNT122 durch, einem Melanompräparat in Zusammenarbeit mit Roche. Und es hat ein Dutzend weiterer Krebsmedikamente in der Entwicklung, die Prostatakrebs, dreifach negativen Brustkrebs und verschiedene andere solide Tumorarten behandeln.
Verwandte Papiere:
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03871348
https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-021-01348-0
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03948763
Wozu mRNA gut ist und wozu vielleicht nicht
des Autors: Derek Lowe
Der große Erfolg der mRNA-Impfplattform während der Pandemie hat viele Menschen dazu veranlasst, darüber nachzudenken, was als nächstes kommt. Moderna und BioNTech denken natürlich schon seit geraumer Zeit in diese Richtung. Aber Sanofi sagt jetzt, dass sie große Summen in die Technologie investieren werden, was vorher keine große Priorität für sie war. Es gibt auch noch andere. Treten wir also ein wenig zurück und sehen uns an, was mRNA kann und was nicht.
Therapeutische mRNAs
Die erste Unterscheidung ist die zwischen Impfstoffen und Therapeutika. Es ist schwer, sich jetzt daran zu erinnern, aber Moderna hat nicht wirklich als Impfstoffunternehmen begonnen – sie wollten mRNA-basierte Therapeutika herstellen, und da gibt es einige wichtige Unterschiede. Es ist eine aufregende Idee, in den Körper einzudringen und bestimmte Zellen durch mRNA-Botschaften dazu zu bringen, bestimmte Proteine (Ihrer Wahl) zu produzieren. Man kann sich viele Möglichkeiten vorstellen, aber auf dem Weg dorthin gibt es eine Menge Schwierigkeiten zu überwinden.
Zum einen macht man sich das Gedächtnis des Immunsystems nicht zunutze, das es ermöglicht, eine Impfung für einen kurzen Zeitraum durchzuführen und dann Monate, Jahre oder vielleicht sogar Jahrzehnte lang zu schützen. Diese Art der mRNA-Arbeit ist theoretisch überhaupt nicht immungesteuert, und wenn Sie wollen, dass Ihre Zielzellen weiterhin das gewünschte Protein produzieren, müssen Sie ihnen das immer wieder sagen, indem Sie ihnen mehr mRNA schicken. Einmal am Tag? Einmal in der Woche? Wer weiß das schon? Das muss man durch Experimente herausfinden.
Ein zweites Problem ist der Teil „nicht immungesteuert“. Wenn man zu den frühesten Versuchen zurückgeht, Zellen mit fremden mRNA-Konstrukten zu behandeln, so wollten die Experimentatoren keine Immunreaktion auslösen, sondern den Trick „mach mir ein Protein“ anwenden. Aber fremde mRNA kann in der Tat sehr immunogen sein – das angeborene Immunsystem hält ständig Ausschau nach verschiedenen fremden Nukleinsäurearten als Zeichen einer Infektion. Eine Sache, die im Laufe der Jahre für die Impfstoffe herausgefunden werden musste, war, wie man diese unmittelbare Immunreaktion unterdrücken kann, so dass die länger andauernde adaptive Immunreaktion eine Chance hatte, zu wirken. (Wie in diesem Beitrag erwähnt, könnte dies der Grund für den Untergang des mRNA-Impfstoffs CureVac gewesen sein, der weiterhin als Beweis dafür gelten wird, dass die mRNA-Technologie nicht der Königsweg zur Wirksamkeit ist. Nichts ist der magische Weg zur Wirksamkeit). Wenn Sie also Patienten eine mRNA-Injektion verabreichen wollen und nicht wollen, dass das angeborene Immunsystem Alarm schlägt, müssen Sie Ihre Sequenzen zumindest sorgfältig entwickeln.
Aber denken Sie daran, dass Sie all dies tun, um die Zellen zu zwingen, ein Protein herzustellen, das sie vorher nicht hergestellt haben. Das ist der Sinn aller mRNA-Arbeit. Was aber, wenn dieses Protein so fremd aussieht, dass es eine eigene Immunreaktion auslöst? Nun, ob Sie wollen oder nicht, Sie haben die Menschen jetzt dagegen geimpft. Wenn Sie also wollten, dass es ungestört produziert wird, um seine Wirkung zu entfalten, ist das ein Problem. Es wird ein Zeitfenster geben, in dem man arbeiten kann: eine rein menschliche Proteinsequenz sollte in Ordnung sein, aber je mehr Änderungen man danach vornimmt, desto größer ist die Wahrscheinlichkeit, dass man eines der Alarmsysteme auslöst, zumindest bei einigen wenigen Patienten.
Die Immunreaktion ist von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich, und die Reaktion auf ein fremdes Protein kann von nahezu unauffälligen Veränderungen der zirkulierenden Antikörperprofile (an einem Ende) über Hautausschläge und andere Allergiesymptome bis hin zu Dingen wie Myokarditis und Gerinnungseffekten reichen, die bei den aktuellen Coronavirus-Impfstoffen bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet wurden, bis hin zu einem plötzlichen anaphylaktischen Schock und möglicherweise dem Tod (man denke an Menschen, die sehr empfindlich auf Penicilline, Erdnussantigen-Proteine oder Bienenstiche reagieren). Tierversuche können auf einige der alarmierenden Folgen aufmerksam machen, aber die einzige Möglichkeit, das Ausmaß dieser Dinge wirklich zu bestimmen, sind klinische Studien am Menschen. Und vielleicht nicht einmal dann: Wie die Arbeit an den Impfstoffen zeigt, sind keine klinischen Studien groß genug, um die wirklich sehr seltenen, aber schwerwiegenden Fälle zu erfassen, was die Entwicklung ziemlich heikel macht.
Ein drittes Problem ist das Targeting. Wie bereits in früheren Beiträgen erwähnt wurde, neigen die Lipid-Nanopartikel-MRNA-Vehikel dazu, sich in der Leber vor allen anderen Organen zu stapeln. Das ist kein besonderer Unterschied; die meisten Dinge, die wir den Menschen in dieser Branche verabreichen, stapeln sich entweder in der Leber oder werden jedes Mal, wenn sie sie passieren, bis zu einem gewissen Grad zerkleinert. Aber wir haben keine gute Möglichkeit, jemandem mRNA-Konstrukte zu injizieren und sie in ein bestimmtes Gewebe zu schicken, ohne jedes andere Gewebe im Körper zu verseuchen. Wie bei Antisense, CRISPR, RNAi und anderen exotischen nukleinsäurebasierten Technologien gab es bisher zwei Möglichkeiten, dieses Problem zu umgehen: (1) man wählte eine Netzhauterkrankung aus, weil man sie in das Auge injizieren kann und sie dort in der Regel verbleibt, oder (2) man entschied, dass man ohnehin eine Lebererkrankung behandeln wollte, und nahm einfach in Kauf, dass das Zeug dorthin gelangt. Die jüngsten CRISPR-Ergebnisse beim Menschen gehen genau diesen zweiten Weg, den auch die erste auf RNA-Interferenz basierende Therapie eingeschlagen hat.
Nun zum großen, übergreifenden vierten Problem: Man muss Krankheiten identifizieren, die behandelt werden können, indem man ein bestimmtes Protein überhaupt erst zur Expression bringt. Es gibt eine ganze Reihe von Möglichkeiten, aber es gibt auch viele Krankheiten, bei denen wir überhaupt keine Handhabe für eine solche Behandlung haben. Eine der naheliegendsten Ideen ist es, eine genetische Krankheit auszuwählen, bei der ein weniger kompetentes (oder schlichtweg nicht funktionierendes) Protein produziert wird, und dies zu lindern, indem man die Zellen dazu bringt, stattdessen das richtige zu produzieren. Wenn man das über mRNA macht, wird man vermutlich das gute Protein zusätzlich zu dem schlechten Protein produzieren, während man bei CRISPR oder einer anderen gentechnischen Methode (dauerhaft?) nur das gute Protein produzieren wird. Der gentechnische Ansatz hat also diesen großen Vorteil, mit der Warnung, dass man besser wirklich sicher sein sollte, dass man die gewünschte Veränderung vornimmt. Bei Krankheiten wie Sichelzellenanämie oder PKU ist das ziemlich klar, aber je weiter man sich von der Liste der molekularen Krankheiten entfernt, desto weniger klar ist es. Wie oben angedeutet, kann man sich auch vorstellen, Zellen dazu zu bringen, stattdessen ein verbessertes oder verändertes Protein für eine ganz andere Funktion zu produzieren, aber hier wird es sehr schnell kompliziert. In der Forschung machen wir so etwas ständig, aber diese Dinge als Therapeutika zu verwenden, ist ein großer Schritt, und es gibt in dieser Kategorie viel weniger sofort umsetzbare Geschichten.
Um eine Vorstellung von den Komplikationen zu bekommen, denken Sie einmal nicht an Sichelzellen, sondern an (sagen wir) Alzheimer. Welches Protein sollten die Neuronen im Hippocampus exprimieren, um die Alzheimer-Krankheit zu lindern? Die einzige ehrliche Antwort lautet: „Wir haben keine wirkliche Ahnung“, denn wir streiten immer noch darüber, was Alzheimer überhaupt verursacht, was zwangsläufig bedeutet, dass wir auch darüber streiten, was man dagegen tun kann. Wie sieht es dann mit Diabetes Typ II aus? Wir wissen viel mehr über die Mechanismen, die dabei eine Rolle spielen, auch wenn es immer noch einige wichtige Rätsel gibt. Aber welches bestimmte Protein sollte denn nun exprimiert werden, um die Krankheit zu lindern? Hier gibt es zumindest eine Liste von Ideen, aber man kann mit Sicherheit sagen, dass sie alle ein Schritt ins Ungewisse sind, wenn man sie an Patienten ausprobiert. Außerdem werden Sie es mit einigen sehr gut charakterisierten niedermolekularen Therapien zu tun haben, und das in einem Bereich mit hohen Sicherheitsstandards auf der Zulassungsseite – es ist also kein Wunder, dass man bei dieser Krankheit zuerst andere Dinge ausprobiert.
Aber das lässt immer noch viel Spielraum für die Arbeit. Welche anderen Krankheiten können wir durch die Verabreichung eines externen Proteins behandeln? Was ist mit all den monoklonalen Antikörpern, die es gibt? Man könnte sich vorstellen, diese stattdessen von den eigenen Zellen herstellen zu lassen, und das wird auch erforscht. In diesen Fällen gibt es dank der vorhandenen Antikörpermedikamente bereits zahlreiche klinische Nachweise; man muss nur noch herausfinden, ob der körpereigene Weg wirksam ist und welche Vorteile er haben könnte. Das ist für jeden ein großes Risiko, aber zumindest sind die Ziele solide.
mRNA-Impfstoffe
Impfstoffe zielen natürlich darauf ab, eine dauerhafte Immunreaktion hervorzurufen. Um dies zu erreichen, muss man eine kurze Reihe von Injektionen vornehmen, und dann übernehmen die Gedächtnisfunktionen des Immunsystems den dauerhaften Schutz. Eine Immunisierung gegen ein fremdes Protein, das in einem gefährlichen Virus oder Bakterium vorkommt, ist die naheliegendste Möglichkeit, dies zu erreichen – es ist die einfachste Anwendung für eine mRNA-Impfung, und genau darauf scheint Sanofi abzielen zu wollen. Wie wir an CureVac sehen können, gibt es Möglichkeiten, dass es schief geht, und wie wir an Malaria oder Dengue sehen können, gibt es Krankheitserreger, bei denen es sehr schwierig ist, wirksame Antigene zu finden, die als Grundlage für eine Immunisierung dienen können. Aber insgesamt ist dies immer noch die solideste Methode, mit großem Abstand.
Die therapeutischen Möglichkeiten, das Immunsystem auf Ziele im menschlichen Körper zu hetzen, sind, gelinde gesagt, begrenzt. Als ich vor Jahren einen Vortrag von jemandem sah, der dies mit Adipozyten zur Gewichtsabnahme versuchte, sind mir fast die Augenbrauen aus dem Kopf gefallen – selbst jetzt noch muss ich mich daran erinnern, dass dies nicht irgendein verrückter Traum war. Nein, was Sie wollen, ist (irgendwie) eine Quelle für fremde (oder fremdartige) Proteine im menschlichen Körper. Hmm.
Wie wäre es, wenn man auf eine Art von Protein abzielt, das sich auf der Oberfläche bestimmter Krebszellen befindet, und das Immunsystem stattdessen gegen diese Zellen richtet? Das ist keine neue Idee. Sie wurde im Laufe der Jahre schon einige Male ausprobiert, aber selten mit großem Erfolg, denn die Immunologie ist nun einmal so, wie sie ist, und die Onkologie ist auch so. Es stimmt, dass die Immuno-Onkologie seit einigen Jahren ein sehr heißes Thema ist, aber das liegt zum Teil daran, dass erfolgreiche Ansätze gefunden wurden, die nicht von dem Versuch abhängen, einen Weg zu finden, direkt gegen Krebszellen zu immunisieren.
Das, was dem am nächsten kommt, ist CAR-T, die chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie. Wie der Name schon sagt, handelt es sich dabei nicht um einen antikörpergesteuerten Ansatz, sondern um einen Angriff auf die T-Zellen. Anstelle einer Impfung, um sie zu wecken (was nicht wirklich funktioniert hat), handelt es sich um ein viel aufwändigeres Verfahren, bei dem die eigenen T-Zellen des Patienten dazu gebracht werden, gezielt ein bestimmtes Oberflächenantigen auf den anvisierten Krebszellen zu erkennen. Das funktioniert bei einigen Leukämiearten (aber nicht immer), und die Erfolge sind zum Teil darauf zurückzuführen, dass die Leukämiezellen im Blutkreislauf einzeln zugänglich sind, und vor allem darauf, dass einige Schlüsselantigene identifiziert wurden, mit denen diese Zellen gezielt angegriffen werden können. Selbst dann wird die Heilung der Leukämie wahrscheinlich um den Preis einer dauerhaften Beeinträchtigung der Population der betroffenen Leukozyten erfolgen. Das ist ein echtes Problem, aber wenn man so weit ist, CAR-T zu verwenden, ist die Alternative im Grunde genommen der Tod innerhalb weniger Monate, also ist es ein lohnender Handel. Natürlich arbeitet man auch an anderen spezifischen Methoden zur Mobilisierung von T-Zellen.
Es ist jedoch schwierig, Marker zu finden, die auch für solide Tumore geeignet sind – was nicht heißt, dass es unmöglich ist, aber es ist definitiv schwierig. Ein erstes Problem bestand also darin, überhaupt gute Antigenkandidaten zu finden, und die mRNA-Technologie ist in diesem Fall einfach eine gute Möglichkeit, das Antigen zu übertragen. Ein zweites Problem ist die Selektivität dieser Kandidaten in der realen Welt. Dies ist die Kehrseite des Schwertes, wenn man das Immunsystem die Arbeit machen lässt: Wenn man es auf die falschen Dinge loslässt, kann das katastrophale Folgen haben. Und die bereits erwähnte Variabilität der menschlichen Immunantwort wird Sie in der Klinik immer auf Zehenspitzen laufen lassen. Was ist, wenn der eine oder andere Patient einen heftigen Immunangriff auf seine eigenen Langerhans-Inseln, seine eigenen Hepatozyten oder seine eigenen peripheren motorischen Neuronen unternimmt? Leider gibt es nur einen Weg, um sicher zu sein.
Und diese und andere Probleme sind es, die die Entwicklung von Krebsimpfstoffen, ob mit oder ohne mRNA, bisher verhindert haben. Vor der Pandemie hat Moderna daran gearbeitet, und zweifellos tun sie das auch heute noch. Aber während wir innerhalb eines Jahres von einem „neuen Krankheitserreger“ zu einem „neuen Impfstoff“ übergehen konnten (eine erstaunliche Leistung), ist die Entwicklung eines ähnlich wirksamen Krebsimpfstoffs bereits in die Kategorie „Jahrzehnte und mehr“ einzuordnen. Es gibt vielversprechende Ansätze in diesem Bereich, aber erwarten Sie nicht, dass es so schnell geht wie bei einem viralen Impfstoff.
Perspektive
Die mRNA-basierten Techniken sind also sehr leistungsfähig und vielversprechend. Aber es gibt hier definitiv einen Bereich mit niedrig hängenden Früchten, und das sind Impfstoffe gegen Infektionskrankheiten. Darüber hinaus sind die Aussichten sehr vielversprechend, aber auch die Schwierigkeiten nehmen zu. Es wird eine lange Geschichte mit vielen Wendungen sein, aber ich bin froh, dass wir sie erzählen.
