Forscher des IRB Barcelona veröffentlichen in der Fachzeitschrift Nature den Mechanismus, durch den ernährungsbedingte Palmitinsäure (und nicht Öl- oder Linolsäure) die Tumorausbreitung begünstigt.
Tumorzellen, die vorübergehend einer palmitinsäurereichen Ernährung ausgesetzt sind, entwickeln ein aggressiveres Profil, das als eine Art zelluläres „Gedächtnis“ bestehen bleibt.
Dieses aggressivere Profil führt zur Aktivierung der mit dem Tumor assoziierten Schwann-Zellen und zur Sekretion eines extrazellulären Gewebes, das, wenn es blockiert wird, die Metastasierungsfähigkeit des Tumors hemmt.
Neunzig Prozent der Krebstodesfälle werden durch Metastasen verursacht, d. h. durch die Ausbreitung des Primärtumors auf andere Organe. Wissenschaftler um den ICREA-Forscher Dr. Salvador Aznar-Benitah am IRB Barcelona haben den Mechanismus beschrieben, durch den eine palmitinsäurereiche Ernährung Tumorzellen aggressiver macht und ihnen eine größere Fähigkeit zur Metastasierung verleiht.
Die Autoren haben mehrere „Gedächtnis“-Marker identifiziert, die in den Tumorzellen verbleiben, nachdem sie der Palmitinsäure ausgesetzt waren: eine Veränderung, die dazu führt, dass die Zellen auch Monate nach der Exposition gegenüber der Fettsäure eine größere Fähigkeit zur Metastasierung bewahren, und dass dies mit einer größeren Fähigkeit dieser Tumorzellen zur Förderung der Innervation zusammenhängen könnte.
„Im Jahr 2017 veröffentlichten wir eine Studie, die zeigte, dass Palmitinsäure mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko korreliert, aber wir kannten den dafür verantwortlichen Mechanismus nicht. In dieser Studie beschreiben wir den Prozess im Detail und zeigen die Beteiligung eines „Gedächtnis“-Faktors für die Metastasierungskapazität auf, und wir weisen auf einen therapeutischen Ansatz hin, um ihn umzukehren. Das ist vielversprechend“, sagt Dr. Aznar-Benitah.
Das metastatische „Gedächtnis“ der Palmitinsäure
In dieser Arbeit wurden orale Tumorzellen und Melanome von Patienten einer Ernährung ausgesetzt, die reich an Palmitinsäure war. Bei der Transplantation in Mäuse wurde beobachtet, dass sie eine größere Fähigkeit zur Metastasierung aufwiesen, selbst wenn diese Diät nur für einen kurzen Zeitraum vor der Übertragung verabreicht worden war. Die durch die Fettsäure verursachten Veränderungen des Genoms (so genannte epigenetische Modifikationen) der metastatischen Zellen sind dauerhaft, so dass die Zellen ihre „aggressiven“ Eigenschaften stabil beibehalten. Die Autoren bezeichnen dieses Verhalten als ein „stabiles Gedächtnis“.
Palmöl hat einen hohen Gehalt an gesättigten Fettsäuren, die für die Gesundheit des Herz-Kreislauf-Systems schädlich sein können. Eine Studie ergab jedoch, dass Palmöl, wenn es als Teil einer ausgewogenen Ernährung verzehrt wird, kein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen birgt.
Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Ernährung, die reich an Palmöl ist, die Entwicklung von Krebs begünstigt, selbst wenn die Exposition gegenüber dieser Fettsäure in einem sehr frühen Stadium der Krankheit erfolgt, in dem der Primärtumor möglicherweise noch nicht entdeckt wurde. Die Wissenschaftler haben festgestellt, dass diese expansive und kolonisierende Fähigkeit durch den Verzehr von Palmitinsäure (die in Palmöl vorherrscht), nicht aber von Ölsäure (die in Olivenöl reichlich vorhanden ist) oder Linolsäure (charakteristisch für Leinsamen) erworben wird. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Aggressivität nicht nur mit dem Fettstoffwechsel zusammenhängt, sondern auch mit epigenetischen Veränderungen, die in den Tumorzellen als Reaktion auf die Exposition gegenüber Palmitinsäure auftreten.
Tumorinnervation: Schlüssel zur Ausbreitung des Tumors
Damit eine Tumorzelle metastasieren kann, muss sie sich zunächst vom Ursprungstumor lösen, in den Blutkreislauf oder das Lymphsystem gelangen, ein anderes Organ erreichen und dort überleben und wachsen. In dieser Studie haben die Autoren festgestellt, dass eine palmitinsäurereiche Ernährung es den Tumorzellen ermöglicht, ein neuronales Netz um den Tumor herum zu bilden.
Die Tumorzellen mit der größten Metastasierungsfähigkeit (d. h. mit Gedächtnis) erhalten die Fähigkeit, das Nervensystem anzuziehen, und das neuronale Netz, das sich um den Tumor herum bildet, schafft eine regenerative Umgebung, die die Zellen zu ihrem Vorteil nutzen, um zu wachsen und sich auszubreiten.
Verlangsamung der Metastasierung durch Blockierung von Schwann-Zellen
Eines der Schlüsselelemente bei der Bildung des neuronalen Netzwerks, das die Metastasierung begünstigt, sind die so genannten Schwann-Zellen, die Neuronen umgeben und schützen. Die in der Zeitschrift Nature veröffentlichte Studie zeigt, dass verschiedene Ansätze zur Blockierung von Schwann-Zellen die Entwicklung dieses neuronalen Netzwerks hemmen und damit die Metastasierung verhindern.
„Diese Entdeckung ebnet den Weg für die Erforschung und Entwicklung von Therapien, die gezielt die Krebsmetastasierung blockieren, einen Prozess, der fast immer die Ursache für den Krebstod ist“, schließt Dr. Gloria Pascual, assoziierte Forscherin im Labor für Stammzellen und Krebs am IRB Barcelona und gemeinsam mit Dr. Diana Domínguez Erstautorin der Studie.
Diese Arbeit wurde mit Hilfe der neuesten Einzelzell-RNA-Sequenzierungs- und Positions-RNA-Sequenzierungstechnologien durchgeführt, die eine detaillierte Charakterisierung der Zusammensetzung der einzelnen Zellen, die den Tumor bilden, ermöglicht haben. Dies ist eines der ersten Male, dass die positionelle RNA-Sequenzierungstechnologie zur Untersuchung der Zellzusammensetzung von Metastasen eingesetzt wurde.
An der Studie war die Gruppe von Dr. Ali Shilatifard (Feinberg School of Medicine – Northwestern University) beteiligt, der die Arbeit mit leitete. Die Labors von Dr. Holger Heyn (CNAG-CRG), Dr. Ramin Shiekhattar (Silvester Cancer Center, University of Miami), Dr. Coro Bescós (Hospital Vall d’Hebrón) und Dr. Neus Prats (Abteilung Histopathologie, IRB Barcelona) waren ebenfalls an der Studie beteiligt.
Die Studie wurde von Worldwide Cancer Research, der Asociación Española Contra el Cáncer, dem Marató de TV3, der BBVA Foundation, dem Europäischen Forschungsrat, der Regierung von Katalonien, dem Ministerium für Wissenschaft und Innovation der spanischen Regierung, der Lilliane Bettencourt Foundation, der „la Caixa“ Foundation, dem National Cancer Institute und der University of Miami Miller School of Medicine, Sylvester Comprehensive Cancer Center finanziert.
Referenz-Link:
Diätetische Palmitinsäure fördert ein metastatisches Gedächtnis über Schwann-Zellen
– Nature DOI: 10.1038/s41586-021-04075-0
