Eine neue Studie des MIT wirft Licht auf die seit langem bestehende Frage, warum Krebszellen ihre Energie aus der Fermentation beziehen.
In den 1920er Jahren entdeckte der deutsche Chemiker Otto Warburg, dass Krebszellen Zucker nicht auf die gleiche Art und Weise verstoffwechseln wie gesunde Zellen es normalerweise tun. Seitdem haben Wissenschaftler versucht, herauszufinden, warum Krebszellen diesen alternativen Weg nutzen, der viel weniger effizient ist.
MIT-Biologen haben nun eine mögliche Antwort auf diese langjährige Frage gefunden. In einer Studie, die in der Zeitschrift Molecular Cell erschienen ist, zeigten sie, dass dieser Stoffwechselweg, der als Fermentation bekannt ist, den Zellen hilft, große Mengen eines Moleküls namens NAD+ zu regenerieren, das sie für die Synthese von DNA und anderen wichtigen Molekülen benötigen. Ihre Erkenntnisse erklären auch, warum andere Arten von schnell proliferierenden Zellen, wie Immunzellen, auf Fermentation umschalten.
„Das ist wirklich ein hundert Jahre altes Paradoxon, das viele Leute auf unterschiedliche Weise zu erklären versucht haben“, sagt Matthew Vander Heiden, außerordentlicher Professor für Biologie am MIT und stellvertretender Direktor des Koch Institute for Integrative Cancer Research am MIT. „Was wir herausgefunden haben, ist, dass die Zellen unter bestimmten Umständen mehr dieser Elektronentransferreaktionen durchführen müssen, die NAD+ benötigen, um Moleküle wie die DNA herzustellen.“
Vander Heiden ist der Seniorautor der neuen Studie, und die Hauptautoren sind die ehemalige MIT-Graduate-Studentin und Postdoc Alba Luengo PhD ’18 und der Graduate Student Zhaoqi Li.
Ineffizienter Stoffwechsel
Die Fermentierung ist eine Möglichkeit, wie Zellen die im Zucker enthaltene Energie in ATP umwandeln können, eine Chemikalie, mit der Zellen Energie für alle ihre Bedürfnisse speichern. Säugetierzellen bauen Zucker jedoch normalerweise durch einen Prozess ab, der aerobe Atmung genannt wird und der viel mehr ATP liefert. Zellen schalten typischerweise nur dann auf Fermentation um, wenn sie nicht genügend Sauerstoff zur Verfügung haben, um die aerobe Atmung durchzuführen.
Seit Warburgs Entdeckung haben Wissenschaftler viele Theorien aufgestellt, warum Krebszellen auf den ineffizienten Fermentationsweg umschalten. Warburg schlug ursprünglich vor, dass die Mitochondrien der Krebszellen, in denen die aerobe Atmung stattfindet, geschädigt sein könnten, was sich jedoch als nicht zutreffend herausstellte. Andere Erklärungen konzentrierten sich auf die möglichen Vorteile einer anderen Art der ATP-Produktion, aber keine dieser Theorien hat breite Unterstützung gefunden.
In dieser Studie beschloss das MIT-Team, eine Lösung zu finden, indem es fragte, was passieren würde, wenn sie die Fähigkeit der Krebszellen zur Fermentation unterdrückten. Dazu behandelten sie die Zellen mit einem Medikament, das sie dazu zwingt, ein Molekül namens Pyruvat vom Gärungsweg in den aeroben Atmungsweg umzuleiten.
Sie sahen, wie andere zuvor gezeigt haben, dass die Blockierung der Fermentation das Wachstum der Krebszellen verlangsamt. Dann versuchten sie herauszufinden, wie man die Fähigkeit der Zellen, sich zu vermehren, wiederherstellen kann, während die Fermentation weiterhin blockiert wird. Ein Ansatz, den sie versuchten, war, die Zellen zur Produktion von NAD+ anzuregen, einem Molekül, das den Zellen hilft, die zusätzlichen Elektronen zu entsorgen, die bei der Herstellung von Molekülen wie DNA und Proteinen entnommen werden.
Als die Forscher die Zellen mit einem Medikament behandelten, das die NAD+-Produktion anregt, stellten sie fest, dass die Zellen sich wieder schnell zu vermehren begannen, obwohl sie immer noch keine Gärung durchführen konnten. Dies führte die Forscher zu der Theorie, dass Zellen, die schnell wachsen, mehr NAD+ als ATP benötigen. Während der aeroben Atmung produzieren die Zellen sehr viel ATP und etwas NAD+. Wenn Zellen mehr ATP ansammeln, als sie verwenden können, verlangsamt sich die Atmung und die Produktion von NAD+ verlangsamt sich ebenfalls.
„Wir stellten die Hypothese auf, dass, wenn man sowohl NAD+ als auch ATP zusammen herstellt, wenn man ATP nicht loswerden kann, das ganze System gestaut wird, so dass man auch NAD+ nicht herstellen kann“, sagt Li.
Daher hilft die Umstellung auf eine weniger effiziente Methode der ATP-Produktion, die es den Zellen erlaubt, mehr NAD+ zu erzeugen, ihnen tatsächlich, schneller zu wachsen. „Wenn man einen Schritt zurücktritt und sich die Stoffwechselwege anschaut, erkennt man, dass die Fermentation es erlaubt, NAD+ auf eine ungekoppelte Weise zu erzeugen“, sagt Luengo.
Auflösung des Paradoxons
Die Forscher testeten diese Idee in anderen Arten von schnell proliferierenden Zellen, einschließlich Immunzellen, und fanden heraus, dass die Blockierung der Fermentation, aber das Zulassen alternativer Methoden der NAD+-Produktion es den Zellen ermöglichte, sich weiterhin schnell zu teilen. Das gleiche Phänomen beobachteten sie auch bei Zellen, die keine Säugetiere sind, wie z. B. Hefe, die eine andere Art der Fermentation durchführt, bei der Ethanol produziert wird.
„Nicht alle proliferierenden Zellen müssen das tun“, sagt Vander Heiden. „Es sind wirklich nur Zellen, die sehr schnell wachsen. Wenn Zellen so schnell wachsen, dass ihr Bedarf an Stoffen größer ist als die Menge an ATP, die sie verbrennen, dann schalten sie auf diese Art des Stoffwechsels um. Das löst meiner Meinung nach viele der bisherigen Paradoxa.“
Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Medikamente, die Krebszellen zwingen, wieder auf aerobe Atmung statt auf Gärung umzuschalten, einen möglichen Weg zur Behandlung von Tumoren bieten könnten. Medikamente, die die NAD+-Produktion hemmen, könnten ebenfalls eine positive Wirkung haben, sagen die Forscher.
Die Forschung wurde vom Ludwig Center for Molecular Oncology, der National Science Foundation, den National Institutes of Health, dem Howard Hughes Medical Institute, dem Medical Research Council, NHS Blood and Transplant, der Novo Nordisk Foundation, der Knut und Alice Wallenberg Foundation, Stand Up 2 Cancer, der Lustgarten Foundation und dem MIT Center for Precision Cancer Medicine finanziert.
